纤维化疾病，如皮肤瘢痕、肝硬化和肺纤维化，是全球范围内导致发病和死亡的主要原因之一。尽管这些疾病的影响深远，但目前有效的治疗方法仍然有限，这主要是由于我们对纤维化的根本原因和机制的理解不足。近年来，越来越多的研究表明，机械力在纤维化的起始和进展中起着核心作用。细胞与基质、细胞与细胞之间的相互作用、流体流动以及其他物理刺激都可能通过机械传导机制驱动纤维化过程。
本文综述了不同来源的机械力如何通过机械传导机制促进纤维化疾病的发生和发展，并探讨了针对这些机制的治疗策略。我们还讨论了用于研究纤维化机械环境的工程模型，以及通过分子和生物材料方法限制纤维化并促进再生愈合表型的潜在治疗途径。最后，我们展望了纤维化研究中的未来方向和未解决的问题，强调了下一代生物工程模型系统在这一领域的重要性。以下是文章的核心内容概述：- 纤维化是指成纤维细胞等产生的富含细胞外基质的结缔组织替代健康组织，可发生于多种器官，在急性损伤时有助于恢复器官功能，但慢性损伤会导致器官功能障碍 。机械力如细胞 - 基质、细胞 - 细胞、流体、渗透压和物理约束等产生的力，在纤维化的起始和发展中起重要作用。
- 细胞 - 基质力：细胞通过整合素与ECM相互作用，形成黏着斑，激活FAK、Rho/ROCK、MAPK等信号通路，促进细胞增殖、迁移和ECM合成。成纤维细胞对细胞 - 基质机械力变化敏感，机械力可促使其向肌成纤维细胞转化，推动ECM沉积和纤维化进程，还能诱导上皮 - 间质转化（EMT），参与纤维化。
- 细胞 - 细胞力：通过钙黏蛋白介导的同型和异型细胞 - 细胞相互作用传递机械力，影响YAP/TAZ、β - 连环蛋白等信号通路，进而调节细胞的纤维化激活状态，如钙黏蛋白 - 11在真皮纤维化中促进TGFβ信号传导。
- 流体力：细胞通过纤毛、微绒毛等结构响应流体力。肝脏中，剪切应力变化可导致内皮细胞功能障碍和肝星状细胞激活，引发肝纤维化；肾脏中，肾小管上皮细胞通过初级纤毛感知流体力，相关信号通路异常与肾纤维化有关；心脏在压力过载时，心肌成纤维细胞被激活，参与心肌纤维化过程。
- 渗透压和粘滞力：细胞外液的渗透压和粘滞力影响细胞行为。渗透压变化可通过离子通道引发钙离子内流，激活NFAT5等，影响基因转录，还能刺激EMT。粘滞力增加可促进细胞铺展和细胞内信号分子的核转位。
- 物理约束和核机械转导：细胞在不同密度和结构的ECM中受到物理约束，影响细胞形态和核变形。核变形通过LINC复合物调节基因表达，参与多种器官的纤维化过程，如在心脏纤维化中促进促炎基因表达。
- 细胞 - 基质相互作用模型：2D弹性底物模型虽揭示了ECM对细胞行为的影响，但无法模拟体内复杂的3D环境。具有可调机械和拓扑特性的生物材料，如明胶、海藻酸盐等为基础的生物材料，可更好地模拟纤维化ECM，用于研究细胞 - 基质相互作用和纤维化机制。
- 细胞 - 细胞力模型：FRET - 基于的生物传感器、原子力显微镜等技术可测量细胞 - 细胞机械力，3D打印技术可精确构建细胞和生化配体的空间模式，有助于研究细胞 - 细胞相互作用在纤维化中的作用。
- 流体力和渗透压模型：2D和3D流体模型可研究细胞对流体和渗透压的响应，但现有模型存在一定局限性。器官芯片平台可模拟多种器官的纤维化过程，为研究提供更接近体内的环境。
- 物理约束和核机械转导模型：通过改变支架孔隙率、配体密度等可调节细胞的物理约束，研究其对细胞和核的影响，LINC复合物在其中起关键介导作用。
- 靶向细胞 - 基质力：分子疗法方面，针对FAK - ROCK - YAP信号轴的抑制剂在动物模型中显示出抗纤维化和促进组织再生的潜力。生物材料方面，天然和合成聚合物制成的生物材料，如明胶、PLGA等，可用于构建促进组织再生和抑制纤维化的支架。
- 靶向细胞 - 细胞力：通过调节钙黏蛋白、β - 连环蛋白等蛋白的表达或活性，可影响细胞 - 细胞机械力，进而调节纤维化进程。相关治疗在动物模型中取得一定效果，但临床应用仍面临挑战。
- 靶向流体力和渗透压：临床上，RAAS信号轴抑制剂可用于治疗高血压引起的肾和心肌纤维化。此外，针对流体力和渗透压机械转导机制的治疗方法，如抑制离子通道等，在临床前研究中显示出抗纤维化的前景。
- 靶向物理约束和核机械转导：目前主要通过靶向HDACs等参与表观遗传修饰的分子来治疗纤维化，但存在非特异性和脱靶效应等问题。靶向LINC复合物的治疗方法也在探索中，但同样面临脱靶效应的挑战。
- 多组学分析，包括单细胞RNA测序、空间转录组学和表观基因组学等，有助于全面了解纤维化的发病机制。下一代模型，如多器官芯片系统和3D打印组织模型，可更准确地模拟纤维化的时空复杂性。新型生物材料，如模仿纤维化ECM特性的合成聚合物和聚合物 - 天然材料的杂化材料，将为纤维化研究和治疗提供新的工具。
