在慢性感染、炎症和癌症中，组织微环境对局部免疫细胞的行为起着关键调控作用。近年来，组织驻留的成纤维细胞（fibroblasts）逐渐被认为是调控免疫反应激活或抑制的重要细胞类型。成纤维细胞具有高度的异质性，其表型和功能因组织来源和疾病类型的不同而有所差异。在慢性炎症中，成纤维细胞可能维持强烈的炎症环境，而在恶性肿瘤中，它们则可能促进免疫抑制，甚至将感染因子包裹在组织内。
本文综述了成纤维细胞在不同组织和病理条件下调控局部免疫反应的机制，以及调节其炎症和抑制性特征的因素。通过跨疾病的视角，强调了组织背景在决定成纤维细胞与免疫细胞相互作用中的重要性，并探讨了如何利用这些知识为慢性感染、炎症和癌症患者开发潜在的治疗策略。以下是文章的核心内容概述：- 健康状态下的异质性：成纤维细胞功能多样且具有异质性，其在不同组织及同一组织不同位置功能有差异。例如，肠道、肺部、皮肤和肝脏的成纤维细胞，因位置不同呈现出不同的转录特征和功能 ，这种差异由发育过程中的HOX基因等因素决定。
- 疾病状态下的异质性：疾病会导致成纤维细胞稳态失衡，产生促疾病进展的病理特征。在癌症、类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等疾病中，不同的成纤维细胞亚群发挥着不同的致病作用，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）可促进肿瘤生长、调节免疫微环境。
- 淋巴组织中的免疫调节：在骨髓、淋巴结等淋巴组织中，成纤维细胞通过分泌可溶性因子和表达粘附分子，调节免疫细胞的分化、迁移和功能，维持免疫稳态。如骨髓成纤维细胞可约束未成熟细胞，促进B细胞成熟；淋巴结中的成纤维细胞网状细胞（FRCs）能调节T、B细胞的活化和耐受。
- 感染过程中的免疫调节：感染时，FRCs会改变特性，引导免疫细胞迁移和分化，促进免疫反应清除病原体。感染后，FRCs还参与淋巴结稳态的恢复。同时，组织驻留成纤维细胞可直接感知微生物信号，启动免疫反应。
- 慢性炎症中的免疫调节：成纤维细胞在慢性炎症中促使炎症持续，通过改变“基质地址码”招募和保留白细胞，促进炎症从先天免疫向适应性免疫转变，还能诱导三级淋巴结构（TLSs）形成，影响炎症进程。
- 癌症中的免疫调节：CAFs在肿瘤微环境中具有复杂作用，既可以招募髓系细胞，又能抑制淋巴细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸，维持肿瘤的免疫抑制环境。
- 组织特异性转录程序和病理刺激共同影响成纤维细胞的表型和功能。不同组织来源的成纤维细胞在疾病中保留部分固有功能，同时病理刺激可改变其组成和功能。如在RA和乳腺癌中，不同病理状态下成纤维细胞亚群的分布和功能不同。
- 靶向成纤维细胞的方法：目前治疗策略包括靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）等标志物以耗竭特定成纤维细胞亚群，但存在副作用；也可针对其下游功能或诱导程序进行干预，如使用TGFβ抑制剂、CXCR4抑制剂等。
- 治疗策略的挑战与机遇：由于成纤维细胞的异质性，精准靶向特定亚群至关重要。同时，需充分考虑组织背景，避免因治疗引发不良反应。此外，利用成纤维细胞在不同疾病中的特性，有望开发新的治疗方法。
