本文综述了巨噬细胞中可诱导的抗细菌防御策略的最新研究进展，包括LC3相关吞噬作用、代谢重编程、抗细菌代谢产物、脂滴、鸟苷酸结合蛋白、抗微生物肽、金属离子毒性、营养物质耗竭、自噬以及一氧化氮产生等。这些研究不仅揭示了巨噬细胞在抗细菌感染中的复杂性，也为开发针对宿主导向治疗以对抗抗生素耐药性细菌感染提供了新的视角和潜在靶点。以下是文章的核心内容概述：
- 功能与特性：巨噬细胞作为专业吞噬细胞，通过吞噬受体和模式识别受体（PRRs）感知环境威胁，启动抗菌反应，其在个体发生和组织环境上存在差异，但具有共同抗菌特性。
- 研究重点：聚焦可诱导的抗菌防御系统，涉及基因表达和细胞代谢调节，直接作用于细菌。
- Toll样受体（TLRs）：识别病原体相关分子模式，驱动免疫反应，TLR4与抗菌防御相关，但个体感染易感性受多种先天免疫受体影响。
- 细胞因子受体：如IFNγ通过细胞因子受体激活巨噬细胞抗菌反应，TNF等也参与其中，其他细胞因子作用待深入研究。
- 吞噬受体：FcγRs等吞噬受体除即时防御外，还可通过基因调控参与诱导性抗菌防御。
- LC3相关吞噬作用（LAP）：TLR信号经线粒体重编程和LAP增强吞噬相关抗菌防御，LAP加速吞噬体 - 溶酶体融合，受ROS和IL - 6调控，但在脓毒症中可能受损。
- 代谢关联感染：机体代谢影响感染易感性，巨噬细胞代谢信号与感染结局相关，瘦素信号影响具有环境依赖性。
- 代谢途径抗菌：TLR信号重编程线粒体功能，影响mROS产生和线粒体募集，mROS产生机制复杂且影响多样；巨噬细胞代谢产生多种抗菌代谢物，如戊糖磷酸途径、TCA循环中的相关物质，衣康酸通过多种机制抑制细菌生长并调节巨噬细胞功能。
- 脂滴：脂滴在先天免疫中有重要作用，可储存能量和调节代谢，TLR配体促进其在巨噬细胞中积累，可产生炎症介质并直接杀伤细菌，细菌可利用或逃避脂滴介导的防御。
- 鸟苷酸结合蛋白（GBPs）：由IFNs诱导，通过多种机制促进抗菌防御，巨噬细胞有自我保护机制避免GBPs自我伤害。
- 抗菌肽：活化巨噬细胞表达多种抗菌肽，通过破坏细菌膜发挥广谱抗菌活性，可多种方式靶向细菌，组蛋白也可杀伤细菌且与抗菌肽可能协同作用。
- 金属离子毒性：巨噬细胞利用铜和锌离子毒性杀伤细菌，通过调节转运蛋白改变吞噬体金属离子浓度，细菌有应对机制。
- 营养耗竭：巨噬细胞通过营养免疫限制细菌营养物质，如NRAMP1调节镁，还可调节铁和氨基酸可用性，细菌也有应对策略。
- 自噬：巨噬细胞利用自噬（异源自噬）靶向细胞内病原体，涉及多种蛋白质，早期检测病原体对异源自噬很重要，细菌可干扰该过程。
- 一氧化氮（NO）：iNOS产生的NO提供自由基攻击机制，NO与ROS反应生成活性氮物种发挥抗菌作用，人类和小鼠巨噬细胞在iNOS表达和NO生产上存在差异，细菌可解毒RNS或干扰iNOS功能。
- 巨噬细胞通过复杂信号网络整合危险信号，激活抗菌反应。TLRs通过适配蛋白等激活信号模块和转录因子，诱导抗菌基因表达，STAT1、NRF2和TFEB等在其中起关键作用，对转录网络的理解有助于设计治疗方法。
- 巨噬细胞异质性受个体发生和组织微环境影响，可塑性由信号诱导功能变化实现，如肺泡巨噬细胞功能在不同状态下不同，组织微环境和细胞间相互作用影响巨噬细胞抗菌反应。
- 代谢途径对巨噬细胞功能重要，HDTs可调节巨噬细胞代谢和抗菌系统，有多种潜在用途，列举了如二甲双胍等HDTs，转录因子（如NRF2）是潜在靶点，mRNA疗法提供新可能，但需动物模型研究明确巨噬细胞子集对HDTs抗菌效果的贡献。
