Cysteine Toxicity Drives Age-Related Mitochondrial Decline by Altering Iron Homeostasis
半胱氨酸毒性通过改变铁稳态驱动与年龄相关的线粒体功能下降
论文信息：cell IF：45.5
Date : 2020年1月23日 , DOI:DOI: 10.1016/j.cell.2019.12.035
主讲人：曹秀红，2025年2月23日
研究背景
线粒体作为细胞代谢的枢纽，负责ATP的产生和维持线粒体稳态，为氨基酸、核苷酸、血红素、铁硫簇（ISC）和脂质代谢提供通路，并促进活性氧（ROS）信号传导、先天免疫和细胞凋亡，对维持细胞正常功能至关重要。随着年龄的增长，线粒体功能逐渐下降，与多种疾病的发生和发展密切相关。
半胱氨酸是一种含硫氨基酸，组成蛋白质，维持正常的生理和生物学功能，半胱氨酸偏高，会对血管内皮细胞产生损伤，导致大动脉弹性硬度增加，同时还会促进血管壁动脉血管出现炎症或形成斑块，因此严重时可能会导致各种心脑血管疾病出现，可能会引起血管闭塞、神经功能损伤，同时还可能会导致心、脑功能异常等症状出现。
研究指出，细胞内氨基酸稳态的失衡是推动与年龄相关的线粒体衰退的关键因素。半胱氨酸在细胞内的积累已被证实具有毒性作用，特别是在影响线粒体功能方面。
溶酶体样液泡，是一种酸性细胞器，有助于蛋白质降解代谢、信号传导和分隔代谢物。液泡膜上的ATP酶（-H+-ATP酶），起离子泵的作用，通过在液泡膜上产生质子梯度来酸化液泡。
液泡膜具有特殊的选择透性，使液泡具有高渗性质，引起水分向液泡内运动，并且能使多种物质在液泡内贮存和积累，如糖、蛋白质、磷脂、氨基酸、植物碱、色素和盐类等。
胞质中过剩的中间产物被液泡吸收和贮存，可保证胞质pH值的稳定，解除部分有毒物质的毒害；当胞质中需要时，又能及时提供，对保持细胞生物合成原料的稳定供应有一定意义。
液泡中所含的酸性磷酸酶等水解酶，能参与物质贮存、分解以及细胞分化等重要生命活动。
研究意义与目的
本研究旨在揭示半胱氨酸（cysteine）如何通过干扰铁稳态（iron homeostasis）驱动年龄相关的线粒体功能衰退，并阐明液泡（vacuole）在这一过程中的关键作用。具体目标包括：解析液泡与线粒体的功能联系：明确液泡通过区室化氨基酸（尤其是半胱氨酸）维持线粒体健康的机制。揭示半胱氨酸的毒性机制：阐明液泡功能缺陷导致胞质半胱氨酸积累后，如何通过氧化应激限制铁的生物利用度，从而破坏线粒体呼吸链。探索干预策略：验证通过限制半胱氨酸或补充铁能否逆转衰老相关的线粒体衰退，为抗衰老和疾病治疗提供新思路。
研究内容
1、液泡与线粒体的功能联系
液泡通过V-ATP酶维持酸性环境，隔离氨基酸（如半胱氨酸）以防止其细胞质积累。液泡功能缺陷（如V-ATP酶抑制或衰老）导致氨基酸分布紊乱，半胱氨酸毒性凸显。
2、半胱氨酸的毒性机制
细胞质中积累的半胱氨酸通过氧化应激（ROS）破坏铁硫簇（ISC）的稳定性，影响线粒体呼吸链复合物（如复合物II和III）的组装和功能。铁补充或半胱氨酸限制可恢复线粒体功能，表明铁稳态是核心调控节点。
3、氧化应激的作用
半胱氨酸的氧化产物（如过氧化氢）直接损伤ISC蛋白，激活Aft1依赖的铁调控通路，导致铁代谢基因表达异常。抗氧化基因（如SOD1和TSA1）的过表达或低氧环境可缓解铁限制和线粒体损伤。
4、衰老过程中的影响
衰老酵母中液泡酸化能力下降，半胱氨酸区室化失效，引发铁限制和线粒体网络碎片化。
液泡氨基酸转运蛋白（如AVT1）的过表达或低氨基酸培养基可延缓线粒体衰退，验证了氨基酸毒性在衰老中的作用。
总结与展望：
本文概述了一种将液泡和线粒体功能与衰老和疾病的联系起来的机制，作者研究表明，液泡对氨基酸的空间分隔是维持线粒体呼吸和防止与年龄相关的线粒体衰退所必需的，在年轻健康的细胞中，氨基酸以V-ATPase依赖的方式被导入并隔离在液泡中。随着细胞衰老或V-ATP酶活性受损，氨基酸向液泡的输入被阻断，导致细胞质中的非液泡氨基酸升高。升高的非液泡氨基酸，特别是半胱氨酸，最终会通过基于ROS的机制破坏铁稳态，从而损害铁依赖性线粒体呼吸，最终导致细胞毒性。
